Mnogi istraživači uveliko najavljuju osvit ere u kojoj ćemo u medicini sve preventivne ili terapijske postupke krojiti prema ljudskom organizmu kao individualizovanoj celini, uključujući i mikrobiotu kao „prošireno ja”.
Dr Srđa Janković
Do tada nam preostaje samo da, svako ponaosob i svi zajedno, u zavisnosti od životnih okolnosti i situacija, tragamo za što boljom dinamičkom ravnotežom između optimalnog nivoa čistoće i konstruktivnog odnosa s mikroorganizmima. Postoji izreka da je istorija ljudskog roda umnogome istorija zaraznih bolesti. Uistinu, smrtonosne epidemije su, kao verni pratilac čovečanstva u njegovom usponu, neretko uticale na značajna zbivanja i tokove istorijskih procesa. Tokom najvećeg dela našeg postojanja, smrtonosne infekcije bile su toliko rasprostranjene da je pitanje „kako ste” imalo krajnje neposrednu težinu, daleko od današnje kurtoazije. Jedan od najpostojanijih trendova u dugoj i zanimljivoj istoriji čovekovog odnosa prema zarazama svakako se ogleda u postepenom poboljšavanju higijenskih uslova, barem u bogatijim i tehnološki razvijenijim delovima sveta.
Tokom poslednjih vek i po, podizanje opštih standarda održavanja čistoće, kako u domaćinstvu tako i u javnim prostorima, umnogome je zaslužno za relativno uspešno suzbijanje mnogih smrtonosnih bolesti koje su donedavno odnosile ogroman broj ljudskih života, ili barem za svođenje takvih bolesti na sporadične ili retke pojave. U sadejstvu sa vakcinacijom i poboljšanjima u lečenju i nezi pacijenata, narastajuća težnja ka čistoći koja je pratila naučno-tehnološki, društveni, pa i civilizacijski progres dovela je do toga da je danas u većem delu sveta zbilja teško susresti sijaset smrtonosnih bolesti, poput trbušnog tifusa ili kolere, dok su mnoge druge, kao zarazna žutica tipa A ili dizenterija, u najmanju ruku desetkovane.
Jedan od prelomnih trenutaka na putu ka savremeno paradigmi nastupio je septembra 1854. godine, kada je dr Džon Snou, znameniti engleski lekar i jedan od očeva epidemiologije, uz svesrdnu pomoć sveštenika lokalne parohije, velečasnog Henrija Vajtheda, zaustavio epidemijukolere u londonskoj četvrti Soho isključivši iz upotrebe zagađeni bunar, otkriven pomnim mapiranjem pogođenih domaćinstava. Bio je to početak kraja srednjovekovnih shvatanja o nastanku zaraza – na prvom mestu dotad opšteprihvaćene teorije o kužnim isparenjima (mijazmama).
Podvig je bio utoliko veći što uzročnik kolere još nije bio otkriven (mada ga je iste godine u Firenci ugledao pod mikroskopom dr Filipo Paćini; niko mu, nažalost, nije poverovao). Nakon kapitalnih otkrića i naučnih doprinosa Luja Pastera, Roberta Koha i njihovih učenika, a zatim i uvođenja načela asepse i antisepse u hirurgiju i srodne discipline (pa i celokupnu medicinu) zahvaljujući pionirskom radu Džozefa Listera, Ignaca Zemelvajsa i drugih (koji su se hrabro suočili s ogromnim otporom i osporavanjem, pa čak i dovođenjem u pitanje vlastitog mentalnog zdravlja) revolucionarno se poboljšala kako primarna tako i sekundarna prevencija infekcija. Prelaz iz devetnaestog u dvadeseti vek doneo je opštu svest o važnosti održavanja dobrih higijenskih uslova, uključujući i dezinfekciju, i taj je koncept zauzeo samo središte staranja o narodnom zdravlju. Zajedno s revolucijom u lečenju koja je usledila po otkriću antibiotika, sve je ovo učvrstilo centralni narativ o mikroorganizmima kao štetnim klicama koje odasvud vrebaju da nas napadnu i na najrazličitije načine ugroze naše zdravlje.
Alergijska oboljenja su, s druge strane, iako poznata od davnina, sledila sasvim suprotan trend – njihova je učestalost dramatično narasla u moderno doba i još je u porastu. Relativno je rano uočeno da su neke infekcije u obrnutoj vezi s rizikom pojave alergija, ali se na to isprva nije obraćala dovoljna pažnja. Tek je poslednjih decenija strmoglavi porast učestalosti alergijskih, a takođe i autoimunskih bolesti naveo naučnike da se dublje zapitaju o mogućoj uzročnoj vezi iza ove korelacije.
U svom klasičnom obliku, „higijenska hipoteza” je formalno postavljena krajem osamdesetih godina prošlog veka. Prvo publikovano svedočanstvo koje joj je govorilo u prilog bilo je zapažanje da su polenska kijavica i alergijski ekcem ređi kod dece koja imaju veći broj braće i sestara (pa su samim tim izloženija uobičajenim infekcijama koje se šire u dečjoj populaciji). U izvornom obliku, hipoteza je glasila da je porast učestalosti alergijskih oboljenja uzročno povezan sa smanjenjem zastupljenosti glavnih zaraznih bolesti u dečjem dobu – na prvom mestu onih koje poznajemo kao „dečje bolesti”.
Relativno je rano otkrivena i obrnuta srazmera između alergija i infestacije višećelijskim parazitima – crvima (helmintima), kao što su dečja i bela glista. Ubrzo je pak hipoteza nadograđena preciznijim uvidima u imunski odgovor, kako u fiziološkim tako i u patološkim uslovima, ali i sve boljim poimanjem složene uloge mikroorganizama u pravilnom razvoju imunskog sistema. Tako su se iskristalisale dve unapređene, preciznije varijante (koje se međusobno ne isključuju): hipoteza „starih prijatelja” i hipoteza mikrobiodiverziteta. Prva podrazumeva da nam nisu toliko korisni uzročnici opakih bolesti koliko oni mikroorganizmi s kojima su naši preci obitavali u svojevrsnoj simbiozi još pre obrazovanja stalnih naseobina i poljoprivredne revolucije (a taj period obuhvata preko devedeset odsto dosadašnjeg životnog veka naše vrste). Druga je dopunjuje tezom da nijedan pojedinačni simbiotski organizam (ili grupa organizama) nije za naše zdravlje bitan koliko njihov broj i raznolikost.
Odustajanje od higijenskih navika svakako nije među najznačajnijim ili najkorisnijim strategijama za očuvanje i unapređenje mikrobiote, pa se pažnja naučnika i lekara sve više premešta na suzbijanje neracionalne upotrebe antibiotika i pravilnu ishranu, odnosno način života, uključujući i bezrezervnu podršku dojenju. Po pitanju samog izlaganja mikroorganizmima sredine, pak, danas dostupna istraživanja bi pre svedočila da postoji neka vrsta „zlatne sredine” – podjednako daleko od preterane dezinfekcije i „staklenog zvona” koliko i od potpunog prepuštanja nebrizi za čistoću.
Pomenute nijanse nipošto nisu beznačajne, jer je rana verzija higijenske hipoteze (i dan-danas ubedljivo najpoznatija) uglavnom bila shvaćena kao poziv na svojevrstan povratak prljavštini. I danas je u mnogim visokorazvijenim sredinama rasprostranjena moda da se deci namerno dopušta da se igraju u prašini, jedu s poda, stavljaju prljave ruke u usta i tome slično – što je u oštroj suprotnosti sa starom krilaticom, s kojom je odrasla većina nas sredovečnih, da „pre i posle jela treba ruke prati”. Karakteristično se čuje da će dete prepušteno nečistoći imati jak imunitet. Ovo, međutim, nije baš najbolja postavka, budući da je suština higijenske hipoteze više u razvoju i regulaciji imunskog sistema i finom baždarenju njegovih funkcija nego u snazi (u smislu funkcionalnog kapaciteta); nesporazum leži i u naglasku na ličnoj (ne)higijeni, budući da su autori hipoteze prevashodno hteli da podvuku opšti nivo higijenskih standarda u zajednici kao odrednicu kolektivnog izlaganja mikroorganizmima.
Imunološki mehanizmi
Isprva se verovalo da povoljni učinak izlaganja infekcijama u smanjenju rizika razvoja alergija prevashodno počiva na ravnoteži između dva glavna podtipa ćelija koje upravljaju imunskim odgovorom – pomagačkih T limfocita. Pokazano je da aktiviranje ogranka ovih ćelija označenog kao Th1 (koji uglavnom aktivira mehanizme ćelijskog imunskog odgovora) nasuprot ogranku Th2 (prvenstveno uključenom u humoralni imunski odgovor, odnosno stvaranje zaštitnih antitela) otežava razvoj alergija, koje često pokreću upravo Th2 ćelije i njihovi mehanizmi. Ovo je posebno značajno kada govorimo o učinku parazitskih crva, budući da je glavni mehanizam odbrane od njih stvaranje velikih količina anitela koja pripadaju imunoglobulinima klase E – koja je ujedno u srži velike grupe alergijskih reakcija.
Štaviše, jedan od najbolje dokumentovanih aspekata higijenske hipoteze vezan je za opadanje rasprostranjenosti crevnih parazita, koje su tokom većeg dela ljudske istorije u svom telu nosili praktično svi – ispitivanjem staroegipatskih mumija pokazano je da ih nije bio pošteđen ni sam faraon. Hiljade i hiljade istraživanja potvrdilo je negativnu korelaciju između zastupljenosti parazitskih crva i učestalosti alergijskih bolesti (posebno atopijskog dermatitisa, atopijskog rinitisa i bronhijalne astme). Među njima s ponosom možemo da navedemo višedecenijski doprinos naučnog tima iz Instituta za primenu nuklearne energije (INEP) u Beogradu, naročito kada su u pitanju pionirski radovi o imunomodulatornom učinku trihinele.
U potrazi za potpunijim biološkim objašnjenjem higijenske hipoteze, gubitku optimalnog balansa između Th1 i Th2 ogranaka imunskog sistema (u međuvremenu je otkriven i treći glavni ogranak, nazvan Th17, što svakako usložnjava sliku) pridodat je i čitav niz drugih činilaca: molekularna mimikrija (sličnost komponenti patogenih organizama ili fiziološke flore sa komponentama naših sopstvenih tkiva); inhibicija aktivacije ćelija nespecifičnog odeljka imunskog sistema („urođene imunosti“) posredstvom receptora za karakteristične „strane“ molekule mikroorganizama; opšte antizapaljenjsko delovanje indukcijom sinteze međućelijskih signalnih belančevina (citokina); i, ne na poslednjem mestu, diferencijacija regulatornih T ćelija, čija je uloga upravo da obuzdaju preterane ili neadekvatne imunske odgovore – što ponajpre obuhvata one koje susrećemo u alergijama ili autoimunskim pojavama i bolestima.
Mikrobiota – „prošireno ja”
Kao što smo videli, savremeno shvatanje higijenske hipoteze nipošto ne sugeriše da je slaba lična higijena, kao takva, blagotvorna za čoveka i njegov imunski sistem – posebno ne kontakt sa organizmima visoke virulencije koji uzrokuju opake, smrtonosne bolesti. Težište je, naprotiv, na stalnom dodiru sa što više raznovrsnih mikroorganizama koji nisu patogeni ili im je virulencija neznatna, što će reći, na pravilnom razvitku mikrobiote ljudskog tela, gde posebno mesto zauzima fiziološka crevna flora. Odustajanje od higijenskih navika svakako nije među najznačajnijim ili najkorisnijim strategijama za očuvanje i unapređenje mikrobiote, pa se pažnja naučnika i lekara sve više premešta na suzbijanje neracionalne upotrebe antibiotika i pravilnu ishranu, odnosno način života, uključujući i bezrezervnu podršku dojenju. Po pitanju samog izlaganja mikroorganizmima sredine, pak, danas dostupna istraživanja bi pre svedočila da postoji neka vrsta „zlatne sredine” – podjednako daleko od preterane dezinfekcije i „staklenog zvona” koliko i od potpunog prepuštanja nebrizi za čistoću.
Mnogi istraživači uveliko najavljuju osvit ere u kojoj ćemo u medicini sve preventivne ili terapijske postupke krojiti prema ljudskom organizmu kao individualizovanoj celini, uključujući i mikrobiotu kao „prošireno ja”. Do tada nam preostaje samo da, svako ponaosob i svi zajedno, u zavisnosti od životnih okolnosti i situacija, tragamo za što boljom dinamičkom ravnotežom između optimalnog nivoa čistoće (koji nas čuva od mnogih opakih zaraza) i konstruktivnog odnosa s mikroorganizmima (koji nas čuva od mnogih mučnih nezaraznih bolesti).
Uveliko se, naime, ispostavilo da je naš imunski sistem poput vitezova džedaja iz serijala „Zvezdani ratovi“: da bi nas uspešno branio, neophodan mu je odgovarajući dodir sa mikroskopskim bićima koja žive u nama. Primera radi, u čovečjim organima za varenje obitava između 1013 i 1014 različitih vrsta mikroorganizama, što višestruko prevazilazi ukupan broj ćelija u ljudskom telu. Zbirni genom naših sićušnih saputnika sto pedeset puta je duži od našeg. Iako im se broj u potpunosti ne zna, savremenim metodama genskog sekvenciranja ustanovljeno je da postoji najmanje hiljadu vrsta, sa bar sedam hiljada različitih sojeva. Dominantnu ulogu u crevnoj mikrobioti svakako igraju bakterije, ali je sačinjavaju i virusi, arheje, gljive i protozoe. Mikrobiota pokazuje ogromne individualne razlike, menja se tokom života i prema okolnostima, uslovima života ili načinu ishrane, ali su naučnici pronašli i određene postojane obrasce sa značajnim reperkusijama na očuvanje zdravlja ili razvoj pojedinih bolesti. Štaviše, svaka osoba, ali i svaka porodica i geografski lokalizovana ljudska zajednica poseduje vlastiti mikrobiološki „potpis”, ne manje specifičan od otisaka prstiju.
Valja primetiti i da simbiotska ili patogena uloga naše mikrobiološke pratnje nije cementirana jednom zasvagda, već umnogome zavisi od ravnoteže našeg unutrašnjeg ekosistema (svako od nas je ekosistem). Isti organizmi koji nam pomažu da ostanemo zdravi, a to su po pravilu baš oni sa kojima delimo stotine hiljada godina koevolucije, kada se ravnoteža naruši, mogu nas ozbiljno napasti i ugroziti. Drugim rečima, između nas u neku ruku vlada „rat i mir“. Brojni su primeri kako se sve može preći iz mirnodopskog u ratno stanje: pojedine bakterije mogu se preterano namnožiti nakon primene antibiotika širokog spektra i izazvati ozbiljno zapaljenje; metabolizam određenih pripadnika mikrobiote može, pored blagotvornih supstanci, da proizvede i one mutagene ili kancerogene; faktori virulencije patogenih bakterija mogu da se razmenjuju horizontalnim genskim transferom u kojem učestvuje i fiziološka bakterijska flora; poslednje, između ostalog, podrazumeva i asistenciju mikrobiote u razvoju rezistencije na antibiotike.
Između mita i realnosti
Dotakavši se današnjih saznanja o mikrobioti, ne možemo a da se ne osvrnemo na fenomen široke popularnosti preparata mikroorganizama ili njihovih spora za koje se očekuje da se povoljno odraze na naše zdravlje – sveprisutnih probiotika. Mnogi čak predviđaju da će nakon dvadesetog veka – veka antibiotika – dvadeset prvi po mnogo čemu biti vek probiotika. Iako ne pod tim nazivom, ova ideja ima dug istorijat u imunologiji. Ilja Iljič Mečnikov, znameniti saradnik Luja Pastera, utemeljivač koncepta celularnog imuniteta i dobitnik Nobelove nagrade za otkriće fagocitoze, u članku pod naslovom „Produženje života: optimističke studije” govorio je o potencijalno blagotvornom učinku laktobacila na ljudsko zdravlje. Mečnikovljev učenik Minoru Širota otišao je još dalje i prvi kultivisao jedan probiotski organizam – Lactobacillus casei var. shirota – podstakavši time popularnost jogurta i kefira koja ni do danas nije izbledela. Sa druge strane,
Alfred Nisl je još 1916. godine pokazao da probiotski soj ešerihije može da omete salmonelu izazivača trbušnog tifusa u našim crevima i time nas zaštiti od smrtonosne infekcije. Međutim, kao i u slučaju matičnih ćelija, genske terapije i mnogih drugih oblasti, tako je i kod primene probiotika u prevenciji i lečenju poremećaja zdravlja presudno odvojiti potkrepljena od nepotkrepljenih tvrđenja – mitove ili neproverene teze od naučne istine. Ovo je posebno bitno u svetlu masovne komercijalizacije probiotskih preparata koja po pravilu prednjači nad prikupljanjem odgovarajućih naučnih dokaza. Zbog toga je spisak valjanih indikacija za primenu probiotika daleko uži od onog što čujemo u bezbrojnom moru reklama za navodno lekovita sredstva na čijem svršetku brzi glas izgovara dobro poznatu, kanonsku, gotovo ritualnu formulu „posavetujtesesasvojimlekaromilifarmaceutom”.
Potraga za ravnotežom
Od prvih konceptualnih postavki higijenske hipoteze nauka je prešla nemali put. Još je duži i složeniji put koji smo prešli od najstarijih uvida u ulogu mikroorganizama u našem zdravlju ili nastanku bolesti. Mnogi istraživači uveliko najavljuju osvit ere u kojoj ćemo u medicini sve preventivne ili terapijske postupke krojiti prema ljudskom organizmu kao individualizovanoj celini, uključujući i mikrobiotu kao „prošireno ja”. Do tada nam preostaje samo da, svako ponaosob i svi zajedno, u zavisnosti od životnih okolnosti i situacija, tragamo za što boljom dinamičkom ravnotežom između optimalnog nivoa čistoće (koji nas čuva od mnogih opakih zaraza) i konstruktivnog odnosa s mikroorganizmima (koji nas čuva od mnogih mučnih nezaraznih bolesti).
(Ilustracije Vuk Palibrk)
(Izvor CPN)
