Novija istraživanja pokazala su da je mutacija u jednom od dva gena BRCA2u ćeliji povezana s raznim vrstama raka. Naime, pokazalo se da su ćelije s tom mutacijom osetljivije na stresove, kao što je izlaganje toksinima iz okoline i iz vlastitih ćelija poput formaldehida ili acetaldehida koji mogu smanjiti iznose proteina BRCA2, a to, pak, dovodi do funkcionalnih tegoba.
Naučnici su u časopisu Cell otkrili dosad nepoznati mehanizam deaktiviranja gena koji sprečavaju razvoj tumora. Otkriće omogućuje razumevanje povezanosti rizika za razvoj raka s nezdravom ishranom ili nelečenim metaboličkim stanjima kao što je dijabetes. U novoj studiji istraživači iz Singapura i Velike Britanije koristili su mišje modele, ljudsko tkivo, organoide ljudskih dojki i ćelije u laboratoriji. Istraživanje je pokazalo da promene u metabolizmu glukoze mogu podstaći razvoj tumora tako što privremeno deaktiviraju gen BRCA2 koji ljudski organizam štiti od tumora.
BRCA1 i BRCA2 su ljudski geni povezani s naslednim oblicima raka dojke i jajnika. BRCA1 kodira protein koji pomaže u sprečavanju brze deoba i rasta ćelija na nekontrolisan način. BRCA2 kodira protein koji je uključen u popravku oštećene DNK. Svako ima dve kopije tih gena, jednu nasleđenu od majke, a drugu od oca. Ako osoba nasledi mutirani BRCA1 ili BRCA2 od jednog roditelja, još će imati normalnu kopiju od drugog roditelja. Prema uvreženom razumijevanju, rak se javlja kada se dogodi mutacija druge normalne kopije gena, nakon čega osoba više nema gen BRCA1 ili BRCA2 koji ispravno radi. Međutim, nova studija otkrila je da taj uslov ne mora biti ispunjen.
Oko 3% karcinoma dojke i 10% karcinoma jajnika posledica su naslednih mutacija u pometim genima. Osobama s takvim mutacijama savetuje se da razmotre preventivne mere da smanje rizik od raka dojke, jajnika i drugih karcinoma, poput češćih pregleda, mamografija i sl. Primerice, poznato je da se slavna glumica Anđelina Džoli podvrgla obostranoj mastektomiji nakon što je saznala da nosi naslednu mutaciju gena BRCA1, koja je uzrokovala preranu smrt njene majke.
„Studiju smo pokrenuli s ciljem da shvatimo koji činioci povećavaju rizik u porodicama podložnima raku, no završili smo otkrivanjem mehanizma koji povezuje ključni put potrošnje energije s razvojem raka”, rekao je prvi autor Li Ren Kong, farmakolog iz Naučnog istituta za rak u Singapuru. Novo saznanje dovelo je u pitanje teoriju o genima koji štite od raka, poznatu kao Knudsonova paradigma. Prema toj paradigmi, prvi put predloženoj 1971. godine, obe kopije tumor-supresorskog gena moraju biti trajno inaktivirane da bi se pojavio rak.
Međutim, novija istraživanja pokazala su da je mutacija u jednom od dva gena BRCA2 u ćeliji povezana s raznim vrstama raka. Naime, pokazalo se da su ćelije s tom mutacijom osetljivije na stresove, kao što je izlaganje toksinima iz okoline i iz vlastitih ćelija poput formaldehida ili acetaldehida koji mogu smanjiti iznose proteina BRCA2, a to, pak, dovodi do funkcionalnih tegoba. „Još nije sasvim jasno kako takvi činioci okoline povećavaju rizik od raka, no važno je razumeti vezu ako želimo preduzeti preventivne mere koje nam pomažu da duže ostanemo zdravi”, objasnio je onkolog Ašok Venkitaraman iz Naučnog instituta za rak u Singapuru.
Unovoj studiji naučnici su najpre proučili ljude koji su nasledili jednu neispravnu kopiju BRCA2. Otkrili su da su ćelije tih ljudi osetljivije na metilglioksal (MGO), koji nastaje kada one stvaraju energiju iz glukoze u procesu glikolize. Glikoliza stvara više od 90 posto MGO u ćelijama, koji par enzima održava na minimalnim kolčinama. U slučaju da im to ne uspeva, visoki iznosi MGO mogu dovesti do stvaranja štetnih jedinjenja koja oštećuju DNK i proteine. U stanjima kao što je dijabetes, u kojima su količine MGO povišene zbog visokog šećera u krvi, ta štetna jedinjenja pridonose komplikacijama bolesti.
Istraživači su otkrili da MGO može privremeno onemogućiti funkcije proteina BRCA2, što dovodi do mutacija povezanih s razvojem raka. Ovaj učinak može se videti u nekancerogenim ćelijama i uzorcima tkiva pacijenata, u nekim slučajevima raka dojke kod ljudi i kod mišjih modela za rak gušterače. Budući da gen BRCA2 nije trajno inaktiviran (već samo protein), funkcionalni oblici proteina koji se proizvode mogu se kasnije vratiti na normalne količine. No, ćelije koje su iznova i iznova izložene MGO mogu nastaviti gomilati mutacije, što u konačnici uzrokuju rak. Ovakvi nalazi sugerišu da promene u metabolizmu glukoze mogu poremetiti funkciju BRCA2 preko MGO, čime će doprineti razvoju raka.
Imajući u vidu da je studija sprovedena u laboratoriji na životinjskim modelima, na malim uzorcima ljudskog tkiva i organoidima, treba uraditi dodatne u kojima bi se koristila veća klinička istraživanja i brojniji životinjski modeli da bi se istražile moguće veze između prehrambenih činilaca, dijabetesa i drugih metaboličkih poremećaja.
Ali budući da MGO može privremeno blokirati sposobnost proteina BRCA2 da popravlja DNK, logično je očekivati da bi loša ishrana ili nekontrolisani dijabetes mogli vremenom pridoneti većem riziku od raka, čak i kod ljudi s dve funkcionalne kopije gena BRCA2. „Metilglioksal se može lako otkriti krvnim testom za HbA1C, koji bi se mogao koristiti kao marker za potencijalni rizik kojem smo izloženi”, zaključio je Venkitaraman. „Visoke količine metilglioksala obično se mogu kontrolisati lekovima i dobrom ishranom, što otvara mogućnost za mere protiv početka razvoja raka.”
(Ilustracija Shutterstock)
(Indeks)
