Помоћу нове технологије научници потенцијално могу да начине циљани лек за појединца. Шта то подразумева?
Од момента идентификације циљног молекула до момента одобрења дате компоненте као терапеутика од стране Агенције за храну и лекове у Сједињеним Државама прође и до 14 година са финалним трошком од приближно 800 милиона америчкох долара. Да би смањли широк спектар молекула (потенцијалних лекова) које је потребно детаљно експериментално испитати, научници првенствено користе алате структурне биологије, гране биологије која повезује знања молекуларне биологије, биохемије и биофизике у циљу одређивања молекуларне структуре биомолекула.
Већина протеина врши своју функцију тако што интерагује са малим (супстрати или ефектори) или великим (други протеини, ДНK или РНK) молекулима. Разумевање како су ови интермолекулски комплекси формирани је неопходно при селекцији протеина који би били специфична мета у терапеутској интервенцији, дизајну лекова или инжењерингу ензима. С обзиром на то да су лекови најчешће мали органски молекули који активирају или инхибишу протеинску функцију у организму, открићем структуре одређених молекула, њихове међусобне интеракције и манипулацијом сигналних путева могућ је дизајн потенцијалних лекова различитих болести. Kако научници осмишљавају циљани лек?
Данас је количина доступних информација о биолошкој активности и структури протеина порасла до те мере да је могуће извршити компјутерске симулације и на основу њих извести предвиђања о формирању протеинских комплекса. Један такав метод за брзо предвиђање биомолекулских интеракција познат је као молекуларни докинг. Болести где долази до брзог развоја резистенције на постојеће лекове као што су различите врсте канцера или оних где је сам механизам узрока болести нејасан као што су Алцхајмерова болест или депресија су проблеми где је молекуларни докинг најкориснији.
Термин докинг (docking) је настао услед анализе интеракције двају молекула која подсећа на моменат усидравања. Овај термин се користи за опис компјутерских шема којима се покушава предвидети структура интермолекулског комплекса између два или више молекула. Датим молекулима су генерално додељена имена рецептор и лиганд. Рецептор је у већини случајева протеин, док лиганд може бити други протеин, нуклеинска киселина или мали молекул (потенцијални лек, супстрат, инхибитор итд).
Задатак молекуларног докинга је предвиђање исправног начина везивања два молекула на основу координата атома који их чине, односно оног које је најсличније комплексу који два анализирана молекула чине у природи. Ова метода је заправо виртуелна симулација молекулских интеракција. Са високом тачношћу предвиђа конформацију и начин везивања лиганда у оквиру циљног молекула, рецептора. Из тог разлога је најчешће коришћена техника у дизајну лекова на основу структуре (structure-based drug design, SBDD).
Kомпјутерски дизајн лекова који се базира на структури има дугу историју и потиче још из касних 1970-их, а први докинг програм је развијен од стране групе научника на челу са Kuntz-ом раних 1980-их година. Именован је DOCK, а функционисао је по „кључ-брава” моделу. У овом приступу и лиганд и рецептор су имали веома круте и статичне структуре, и из тог разлога се овакав вид докинг методе назива докинг ригидних структура.
Завршетком пројекта Хумани геном и напредовањем биоинформатике почела су интезивнија истраживања на пољу молекуларног докинга услед доступности тродимензионалних структура великог броја протеина добијених традиционалним експерименталним методама као што су NMR, кристалографија икс-зрацима или криоелектронском микроскопијом. Ово је успоставило темеље за методу дизајна лекова засновану на структури која постаје фундаменталан део индустријског развоја лекова и академских истраживања.
Први пример успешне примене дизајна лека заснованог на структури је инхибитор карбоанхидразе дорзоламид, који је одобрен 1995. године. Дорзоламид је лек који се користи за лечење високог очног притиска укључујући глауком. Данас су бројни примери лекова добијених на овај начин (иматиниб – инхибитор тирозин киназе дизајниран посебно за бцр-абл фузиони протеин који је карактеристичан за филаделфија хромозом– позитивне леукемије; ралтегравир – антиретровирусни лек који се користи, заједно с другим лековима, за лечење AIDS-а).
Болести где долази до брзог развоја резистенције на постојеће лекове као што су различите врсте канцера или оних где је сам механизам узрока болести нејасан као што су Алцхајмерова болест или депресија су проблеми где је молекуларни докинг најкориснији. Узимајући у обзир природу SARS-CoV-2 и његову високу стопу инфекције, проналажење новог терапеутика почетком 2020. године и развој вакцине је заправо била трка са временом. Због тога је проналажење инхибитора широког спектра који могу смањити ефекте инфекције хуманим коронавирусом представљала изазов. Најбржа стратегија за тако широко распрострањене заразне болести је коришћење постојећих лекова за друге болести, односно пренамена лека. Такви лекови су већ одобрени због њихове безбедности и њихова ADME својства (апсорпција, дистрибуција, метаболизам и екскреција) су већ позната.
Kомпјутерски дизајн лекова који се базира на структури има дугу историју и потиче још из касних 1970-их, а први докинг програм је развијен од стране групе научника на челу са Kuntz-ом раних 1980-их година.
Формирање молекулских комплекса у биологији је без сумње боље објашњено уз помоћ теорије индукованог подударања (induced-fit theory). У том контексту, већина тренутно доступних докинг програма узима у обзир флексибилност и покретљивост бочних ланаца и полипептидне кичме (backbone) како рецептора, тако и лиганда. У том случају говоримо о докингу флексибилних структура.
Аутори DOCK програма су били свесни важности флексибилности, али моделовање ове врсте везивања је захтевало више меморије, брже рачунарске процесоре и експериментално познавање динамике протеина. Метода докинга у случају када је лиганд флексибилна структура је данас стандардна карактеристика јер је лакше предвидети флексибилност и кретање лиганда. Међутим, флексибилност рецептора је ипак компликованији параметер тако да се спроводе различити алгоритми претраге који генеришу могуће позе, а математичке функције за вредновање их рангирају.
Јасно је да ове моћне симулације захтевају нове алгоритме и нове методолошке приступе за оптимизацију њихових перформанси и усклађивање са напретком у архитектури хардвера и да молекуларни докинг захтева стална побољшања посебно фокусирана на алгоритме за оцењивање функције и позе. Међутим, непорециви су доприноси овог научног приступа. Постојање различитих компјутерских метода у сврху предвиђања наведених интеракција је смањило трајање, али и уопштено количину тестова извођених на животињама јер докинг метода смањује број могућих лиганда који се морају тестирати у лабораторији и може довести до бољег избора једињења за синтезу пре самог извођења експеримента. Исто тако, убрзан је процес и редуковани су трошкови идентификације нових лекова или нових карактеристика једињења која су већ одобрена у терапеуске сврхе.
Може се предвидети да ће слични приступи бити од користи у структурном дизајну вакцина против патогених болести и карцинома, а постоји и могућност предвиђања токсичности засноване на структури које би, чак и ако само делимично тачно, могло у великој мери помоћи у превазилажењу Ерумовог закона (Eroom’s Law) који каже да откривање лекова временом постаје спорије и скупље, упркос побољшањима у технологији.
Штавише, брзина савременог секвенцирања генома у комбинацији са повећаном снагом рачунара може дозволити израчунавање персонализованих библиотека протеинске структуре, које би онда могле да се користе за предвиђање ефикасности и токсичности лека код појединаца (тзв. персонализована медицина).
(Национална географија)
