То се управо ових дана десило са „молнупиравиром” у студији дејства против ковида. Ово значи да је на путу први лек који изгледа заиста делује против вируса и може се узети орално као таблета.
Др Милош Бабић
Kако доказати да неки нови лек функционише и да је сигуран? Најпре се уради двоструко слепа студија, контролисана плацебом, коју надгледа независни конзилијум стручњака. Тај конзилијум има широке моћи, и може да нареди заустављање студије из различитих разлога: због нежељених нуспојава (што скоро увек значи да лек никада неће изаћи на тржиште), због неефикасности (нема знакова да лек помаже) или због техничких проблема у извођењу студије. Међутим, постоји и један позитиван разлог за прекид студије: заустављање због ефикасности. Наиме, ако се брзо покаже да лек помаже и спасава животе и да нема значајних нежељених нуспојава, постаје неморално давати плацебо људима у оквиру студије. Студија се, у том случају зауставља и сви се пребацују на лек.
У тренутку заустављања студије, у плацебо групи је било 377 особа. Од њих је 14,1% завршило у болници и осморо је умрло. У третман групи било је 385 људи, од којих је 7,3% завршило у болници, и међу којима није било ниједне смрти. Ово је далеко највећа ефикасност од свих лекова који су примењени против ковида до сада.
То се управо ових дана десило са „молнупиравиром” у студији дејства против ковида [1]. Ово значи да је на путу први лек који изгледа заиста делује против вируса и може се узети орално као таблета. Дизајн студије је једноставан. Ангажовани су људи којима је дијагностикован ковид кроз позитивне тестове (затим додатно потврђене другим тестом) и који имају макар један озбиљан фактор ризика (преко 60 година старости, гојазност, дијабетес или срчане болести). Сви укључени у студију добили су четири таблете на дан током пет дана: пацијенти су по принципу случајности сортирани у две групе: они у третман групи су добили лек „молнупиравир”, остали су добили инертне таблете.
У тренутку заустављања студије, у плацебо групи је било 377 особа. Од њих је 14,1% завршило у болници и осморо је умрло. У третман групи је било 385 људи, од којих је 7,3% завршило у болници, и међу којима није било ниједне смрти. Ово је далеко највећа ефикасност од свих лекова који су примењени против ковида до сада. Око 50% смањен број хоспитализација, плус потпуни недостатак смртних случајева од вируса! Очекује се да ће подаци бити поднети FDА и ЕМА за хитну потврду у току следећих пар недеља и могуће је да ће лек постати широко доступан до краја године или почетком 2022. Ово је прва студија, број пацијената је релативно мали и очекивања морају бити у складу с тиме. „Молнупиравир” ће вероватно значајно смањити учесталост тешке болести и хоспитализације, али скоро је сигурно да неће баш стопроцентно штитити од смрти. Важнији проблем следи из механизма дејства: молнупиравир је лек из класе нуклеотидних аналога. Шта ово значи?
Хемијска структура „молнупиравира”
Kада се ћелија дели, она мора да ископира своју ДНK, тако да обе ћерке-ћелије добију по једну копију. ДНK се састоји од појединачних нуклеотида, оних чувених „слова” А, Т, C и G. У вашим ћелијама један одређени протеин, ДНK полимераза, хвата та појединачна „слова” и уклапа их у нови ДНK низ, преписујући ДНK из мајке-ћелије. Ово преписивање је високо контролисан процес, са много пауза, корекција, и чак покрета уназад, којима се копиране информације бришу па поново пишу испочетка — јер је за наш организам од кључне важности да се ДНK ископира без грешака. Грешке у копирању су велики узрок разних болести, укључујући рак [2].
Вируси, такође, имају своје полимеразе помоћу којих копирају сопствени геном, што је неопходно за вирусну репликацију. Међутим, за разлику од људског тела, они имају другачије приоритете: њима је важно да се што брже размноже и произведу што више вирусних честица. Ако неки од тих новопроизведених вируса садрже огромне грешке због којих пропадну, није битно, има милион других који ће одрадити посао. Отуда вирусне полимеразе не проверавају и не поправљају грешке у „преписивању” са истом пажњом као људске [3, 4].
И то представља разлику која се може искористити за напад на вирус. Наиме, ако вирусу подметнемо нешто што изгледа као нуклеотид, али то у ствари није, непажљива вирусна полимераза може да га убаци у вирусни геном. Насупрот томе, наша људска полимераза примети да ту нешто не ваља и прескочи уљеза. Тиме број мутација у геному вируса скаче на неодрживо висок ниво: вирус се размножава, али огромна већина новонасталих честица је толико изударана мутацијама да нису више способне за даље размножавање и процесе заразе.
Многи наши антивирални лекови се заснивају на овом принципу – рецимо „ацикловир” (често се користи против херпеса), који је нефункционални аналог гуанина (слова G). Такође и АZТ, лек против сиде, који је аналог тимидина (слова Т). Међутим, ту налећемо и на опасност: иако наша полимераза у већини случајева примећује проблематичан нуклеотид, то не значи да је он потпуно безопасан. Да ли га одбије одмах или га прво угради у ДНK, па онда исправља? Да ли га угради у ДНK а да то и не примети, па тек касније системи за поправку грешака морају да ускачу и решавају проблем?
Ово зависи од тога колико је овај лажни нуклеотид хемијски сличан оним правима, а од тога зависе и нуспојаве. „Ацикловир” је, рецимо, јако добро толерисан и сигуран је чак и за труднице. Али АZТ има огромне нуспојаве (мучнина, проблеми с крвном сликом, с јетром итд.), јер доводи до проблема и застоја у репликацији разних врста људских ћелија. Отуд, веома је важно питање колико и како лекови ове врсте утичу на људску ДНK репликацију.
У Србији је сад током делта таласа доста широко даван „фавипиравир”, такође аналог нуклеотида, који има доста снажне мутагене ефекте (поготово не сме да се користи у трудноћи, јер изазива тешке поремећаје код новорођенчади). Због мутагеног потенцијала, није одобрен за коришћење у Великој Британији и САД; тамо где га има, продаје се на основу дозволе за коришћење коју је добио у Јапану.
„Молнупиравир” је аналог цитидина (слово C) и оригинално је био циљан за лечење тешких облика грипа, али је развој ишао споро због токсиколошких проблема. Други аналози нуклеотида слични „молнупиравиру” налетели су на проблеме узроковане високим нивоима мутација у људским ћелијама, пошто наша полимераза није успевала да их довољно добро препозна као погрешне. Kомпанија Pharmasset је покушала да развије лек, па је затим одустала због проблема повезаних са мутагенезом.
Ово је било и предмет скандала прошле године: др Рик Брајт (врло познат имунолог и стручњак за јавно здравље) од 2016. до 2020. био је директор BARDA (Biomedical Advanced R&D Authority), америчке државне организације која надгледа најнапредније кораке у биомедицинској науци. Он је 2020. дао оставку због Трампове катастрофалне политике према коронавирусу… али је у оставци, такође, поменуо да се противи даљем развоју „молнупиравира” (тада познатог као EIDD-2801), јер је сматрао да је то политички мотивисано улагање новца у развој лека који има мале шансе да изађе на тржиште [5]. Е, сад. Подаци су подаци [1, 6] и може се испоставити да је Брајт просто погрешио у својој процени потенцијала који молнупиравир има. Али мутагенеза је нешто што се мора пажљиво посматрати и пратити. У сваком случају, без доста додатних истраживања, ово остаје лек за ризичне групе и за оне код којих болест крене у лошем правцу. Свакако се никако не сме користити код трудница или код жена које могу остати трудне током периода коришћења.
Још један додатни проблем представља доступност. Меrck очекује да ће до краја године произвести око десет милиона доза „молнупиравира”. Цена још увек није јасна. Због тога остаје да се види где ће овај лек бити доступан, када ће доћи на тржиште, у којој количини и по којој цени… Све у свему, ово је и даље врло добар развој ствари. „Молнупиравир” је лек на који могу да се ослоне имунокомпромитовани људи, старији и они који не могу да приме вакцину из медицинских разлога. Свакако је добро имати још једну стрелу у арсеналу који можемо користити против ковида. Али… пажљиво, и полако, ово није без негативних страна и ограничења.
Референце:
[1] https://www.merck.com/…/merck-and-ridgebacks…/
[2] О чему смо причали у претходном тексту: https://milesbabbage.com/uproscene-osnove-biologije-raka/
[3] Long, C., Romero, M. E., La Rocco, D., & Yu, J. (2021). Dissecting nucleotide selectivity in viral RNA polymerases. Computational and structural biotechnology journal, 19, 3339-3348 https://doi.org/10.1016/j.csbj.2021.06.005
[4] Domingo, E., García-Crespo, C., Lobo-Vega, R., & Perales, C. (2021). Mutation Rates, Mutation Frequencies, and Proofreading-Repair Activities in RNA Virus Genetics. Viruses, 13(9), 1882. https://doi.org/10.3390/v13091882
[5] https://www.science.org/…/emails-offer-look…
[6] https://www.drugs.com/…/merck-ridgeback-s…
(Извор Наука у Србији)
